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Medicamentos contra o câncer reformulados eliminaram tumores agressivos em novo estudo ‘notável’

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Medicamentos contra o câncer usados ​​há duas décadas foram reformulados até que conseguiram eliminar tumores agressivos em um ensaio clínico “notável”.

Dois pacientes — um com o tipo mais letal de câncer de pele, chamado melanoma, e outro com câncer de mama — foram informados de que seus tumores desapareceram completamente.

Cientistas da Universidade Rockefeller, em Nova York, desenvolveram uma atualização para um anticorpo que melhorou uma classe de medicamentos — chamados anticorpos agonistas de CD40 — que tiveram dificuldade em cumprir sua promessa inicial, mas mostraram grande potencial.

Embora ativassem efetivamente o sistema imunológico para matar células cancerígenas em modelos animais, os medicamentos tiveram apenas impacto “limitado” em humanos, além de desencadearem reações adversas perigosas.

Então, cinco anos atrás, a equipe da Universidade de Nova York projetou um anticorpo agonista CD40 aprimorado para melhorar sua eficiência e limitar quaisquer efeitos colaterais graves em camundongos, sendo o próximo passo um ensaio clínico com pacientes com câncer.

Os resultados do ensaio clínico de fase 1 do medicamento, denominado 2141-V11, mostraram que seis de 12 pacientes com câncer tiveram seus tumores reduzidos, incluindo dois que desapareceram completamente.

“Observar essas reduções significativas e até mesmo remissão completa em um subconjunto tão pequeno de pacientes é bastante notável”, disse o primeiro autor do estudo, Dr. Juan Osorio.

Ele disse que o efeito não se limitou aos tumores que receberam a injeção do medicamento; tumores em outras partes do corpo ficaram menores ou foram destruídos pelas células imunológicas.

“Esse efeito — em que você injeta localmente, mas observa uma resposta sistêmica — não é algo visto com muita frequência em qualquer tratamento clínico”, disse o professor Jeffrey Ravetch, que supervisionou o estudo.

“É outro resultado muito dramático e inesperado do nosso teste.”

Ele explicou que o CD40 é um receptor de superfície celular e membro da “superfamília” de receptores do fator de necrose tumoral (TNF) — proteínas amplamente expressas por células imunes. Quando ativado, o CD40 induz o restante do sistema imunológico a entrar em ação, promovendo imunidade antitumoral e desenvolvendo respostas de células T específicas para o tumor.

Em 2018, o laboratório do Prof. Ravetch projetou o 2141-V11, um anticorpo CD40 que se liga fortemente aos receptores CD40 humanos e é modificado para melhorar sua ligação cruzada ao também envolver um receptor Fc específico.

Ele provou ser 10 vezes mais poderoso em sua capacidade de provocar uma resposta imune antitumoral.

A equipe de pesquisa então alterou a forma de administrar o medicamento. Quando administrado por via intravenosa, muitas células não cancerígenas o captaram, levando aos conhecidos efeitos colaterais tóxicos.

Em vez disso, eles injetaram o medicamento diretamente nos tumores. Ao fazer isso, observaram “apenas uma toxicidade leve”, disse o Prof. Ravetch.

O novo estudo incluiu 12 pacientes com vários tipos de câncer e, desses 12, seis apresentaram redução sistêmica do tumor, dos quais dois tiveram seus cânceres (conhecidos por serem agressivos e recorrentes) desaparecendo completamente.

“A paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos na perna e no pé, e injetamos apenas um tumor na coxa. Após várias injeções naquele tumor, todos os outros tumores desapareceram”, disse Ravetch.

O mesmo aconteceu com a paciente com câncer de mama metastático, que também tinha tumores na pele, fígado e pulmão. E, embora tenhamos injetado apenas o tumor de pele, vimos todos os tumores desaparecerem.

Amostras de tecido dos locais do tumor revelaram a atividade imunológica que o medicamento estimulou.

“Ficamos bastante surpresos ao ver que os tumores ficaram cheios de células imunes — incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T e células B maduras — que formaram agregados semelhantes a um linfonodo”, disse o Dr. Osorio.

“O medicamento cria um microambiente imunológico dentro do tumor e essencialmente substitui o tumor por essas estruturas linfoides terciárias, que estão associadas a melhores prognósticos e resposta à imunoterapia.”

A equipe também encontrou TLS nos tumores que não foram injetados.

“Assim que o sistema imunológico identifica as células cancerígenas, elas migram para os locais do tumor não injetados”, disse o Dr. Osorio.

As descobertas, publicadas no periódico Cancer Cell, deram origem a vários outros ensaios clínicos nos quais o laboratório Ravetch está atualmente trabalhando com pesquisadores do Memorial Sloan Kettering e da Duke University.

Os estudos estão investigando o efeito do 2141-V11 em cânceres específicos, incluindo câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma, todos agressivos e difíceis de tratar.

Quase 200 pessoas estão inscritas nos vários estudos que os pesquisadores esperam que expliquem por que alguns pacientes respondem ao 2141-V11 e outros não — e como potencialmente mudar isso.