Técnica de imagem avançada mostra como o colesterol regula a produção da proteína beta amilóide associada ao Alzheimer em um tipo de célula cerebral
Uma equipe co-liderada por cientistas da Scripps Research usou métodos de imagem avançados para revelar como a produção da proteína beta amilóide associada ao Alzheimer (Aβ) no cérebro é rigidamente regulada pelo colesterol.
Aparecendo on-line na quinta-feira antes da impressão na edição de 17 de agosto dos Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) , o trabalho dos cientistas aumenta a compreensão de como a doença de Alzheimer se desenvolve e ressalta o papel há muito subestimado do colesterol cerebral. As descobertas também ajudam a explicar por que os estudos genéticos vinculam o risco de Alzheimer a uma proteína transportadora de colesterol chamada apolipoproteína E (apoE).
“Nós mostramos que o colesterol está agindo essencialmente como um sinal nos neurônios que determina quanto Aβ é produzido – e, portanto, não deveria ser surpreendente que o apoE, que carrega o colesterol para os neurônios, influencia o risco de Alzheimer”, diz o co-autor sênior do estudo Scott Hansen , PhD, professor associado do Departamento de Medicina Molecular da Scripps Research, Flórida.
O outro co-autor sênior do estudo foi Heather Ferris, MD, PhD, professora assistente no Departamento de Medicina da Escola de Medicina da Universidade de Virginia. O primeiro autor do estudo, Hao Wang, é um estudante de pós-graduação no laboratório Hansen.
Compreendendo A β
Um tipo de Aβ no cérebro de Alzheimer pode formar agregados grandes e insolúveis que se reúnem em grandes aglomerados ou “placas” – uma das características mais proeminentes da doença na autópsia. A evidência genética correlaciona a produção de um subtipo de Aβ com Alzheimer, mas o papel de Aβ no cérebro saudável e na doença permanece um assunto de debate, após muitos ensaios clínicos de terapêutica de eliminação de Aβ terem lutado para mostrar um benefício.
No novo estudo, Hansen e seus colegas examinam de perto a conexão do colesterol com a produção de Aβ. O papel do colesterol foi sugerido por vários estudos anteriores, mas nunca confirmado diretamente, devido a limitações tecnológicas. Os cientistas usaram uma técnica de microscopia avançada chamada imagem de super-resolução para “ver” nas células e no cérebro de camundongos vivos e rastrearam como o colesterol regula a produção de Aβ.
Eles se concentraram no colesterol produzido no cérebro por células auxiliares essenciais chamadas astrócitos, e viram que ele era carregado pelas proteínas apoE para as membranas externas dos neurônios. Lá, ele pareceu ajudar a manter os aglomerados de colesterol e moléculas relacionadas, coloquialmente chamados de “jangadas de lipídios”. As jangadas de lipídios ainda não são bem compreendidas, em parte porque são muito pequenas para serem reproduzidas em microscópios de luz comuns. Com a tecnologia aprimorada, eles são cada vez mais apreciados como centros onde as moléculas de sinalização se reúnem para realizar funções celulares importantes.
A proteína a partir da qual o Aβ é produzido, APP, também fica nas membranas neuronais. Os pesquisadores mostraram que a apoE e sua carga de colesterol colocam a APP em contato com as jangadas de lipídios próximas. Lá, nas jangadas, são encontradas enzimas que clivam a APP para formar Aβ. Eles descobriram que o bloqueio do fluxo de colesterol tiraria a APP do contato com as jangadas lipídicas, evitando assim efetivamente a produção de Aβ.
Colesterol e saúde cerebral
Os cientistas então fizeram uma série de experimentos em camundongos “3xTg-AD” envelhecidos, que são geneticamente modificados para produzir Aβ em excesso, desenvolver placas de Aβ e, de forma ampla, modelar a doença de Alzheimer. Eles descobriram que quando eles desligaram a produção de colesterol astrócito nos camundongos, a produção de Aβ despencou para quase normal, e as placas de Aβ virtualmente desapareceram. Outro sinal clássico de Alzheimer geralmente visto nesses camundongos é o acúmulo de agregados emaranhados de uma proteína neuronal chamada tau – e esses também desapareceram.
Ao confirmar e esclarecer o papel do colesterol produzido por astrócitos na produção de Aβ, o estudo sugere que o direcionamento a esse processo vale a pena explorar o potencial de prevenção da progressão de Alzheimer.
Hansen observa, no entanto, que o colesterol é necessário ao cérebro para muitos outros processos, incluindo a manutenção do estado de alerta e cognição normais. Seu laboratório descobriu em um estudo de 2020 que interromper severamente o efeito do colesterol nos neurônios por anestésicos gerais pode induzir à inconsciência por meio de um mecanismo compartilhado.
“Você não poderia simplesmente eliminar o colesterol nos neurônios, o colesterol é necessário para definir um limite adequado para a produção de Aβ e cognição normal”, diz Hansen.
As descobertas oferecem novas evidências dos fatores subjacentes ao avanço do desenvolvimento do Alzheimer. Uma variante comum do gene apoE, conhecida como variante E4, é o maior fator de risco para Alzheimer de início tardio, e Hansen e colegas encontraram evidências no estudo de que essa variante, em comparação com a variante E3 mais comum e de menor risco, de alguma forma, aumenta a associação de APP com jangadas de lipídios, o que aumenta a produção de Aβ.
Hansen e seu laboratório estão atualmente estudando como o transporte de colesterol da apoE e a manutenção de jangadas de lipídios no cérebro impactam não apenas a produção de Aβ, mas também a inflamação do cérebro – outra característica do Alzheimer que contribui para a destruição no cérebro, mas tem causas obscuras.
“Há a sugestão aqui de um mecanismo central, envolvendo o colesterol, que poderia ajudar a explicar por que as placas Aβ e a inflamação são tão proeminentes no cérebro de Alzheimer”, diz Hansen.
Além de Hansen, Ferris e Hao Wang, os autores do estudo “Regulação da produção de beta-amiloide em neurônios pelo colesterol derivado de astrócitos” são Joshua Kulas da Scripps Research, Flórida, e Chao Wang e David Holtzman da Washington University School of Medicina em St. Louis, MO.
A pesquisa foi apoiada pelos National Institutes of Health (DP2NS087943, R01NS112534, K08DK097293, T32DK764627, NS090934, AG047644), a Owens Family Foundation e a JPB Foundation.
Fonte: Scripps Research – Foto: freepik