No estudo, os pesquisadores descobriram que os níveis de uma proteína chamada MTBR-tau243 no sangue refletem com precisão a quantidade de acúmulo tóxico de agregados de tau no cérebro e se correlacionam com a gravidade da doença de Alzheimer. Analisando os níveis sanguíneos de MTBR-tau243 de um grupo de pessoas com declínio cognitivo, os pesquisadores conseguiram distinguir entre pessoas com doença de Alzheimer em estágio inicial ou avançado e separar ambos os grupos de pacientes de Alzheimer de pessoas cujos sintomas foram causados por algo diferente da doença de Alzheimer.
“Este exame de sangue identifica claramente os emaranhados tau de Alzheimer, que é nossa melhor medida de biomarcador dos sintomas de Alzheimer e demência”, disse o coautor sênior Randall J. Bateman, MD , o distinto professor de neurologia Charles F. e Joanne Knight na WashU Medicine. “Na prática clínica agora, não temos medidas fáceis ou acessíveis dos emaranhados de Alzheimer e demência, então um exame de sangue de emaranhados como este pode fornecer uma indicação muito melhor se os sintomas são devidos ao Alzheimer e também pode ajudar os médicos a decidir quais tratamentos são melhores para seus pacientes.”
Acompanhamento da progressão da doença de Alzheimer a partir do sangue
A doença de Alzheimer envolve o acúmulo de uma proteína, chamada amiloide, em placas no cérebro, seguido pelo desenvolvimento de emaranhados de proteína tau anos depois. Os sintomas cognitivos surgem na época em que os emaranhados tau se tornam detectáveis, e os sintomas pioram à medida que os emaranhados se espalham. O padrão ouro para estadiamento da doença de Alzheimer é a tomografia por emissão de pósitrons (PET) do cérebro para placas amiloides e emaranhados tau. As varreduras amiloides produzem informações sobre os estágios pré-sintomáticos e sintomáticos iniciais, enquanto as varreduras tau são úteis para rastrear estágios posteriores da doença. As varreduras cerebrais PET são altamente precisas, mas caras, demoradas e frequentemente indisponíveis fora dos principais centros de pesquisa, por isso não são amplamente utilizadas.
Bateman lidera uma equipe que está desenvolvendo exames de sangue para a doença de Alzheimer como uma alternativa mais acessível às tomografias cerebrais. Eles desenvolveram dois exames de sangue que se correlacionam intimamente com a quantidade de placas amiloides no cérebro. Ambos são agora usados por médicos para auxiliar no diagnóstico. Mas até agora, não houve nenhum exame de sangue que relatasse os níveis de tau no cérebro.
Em um estudo anterior , Bateman e colegas — incluindo os coautores Kanta Horie, PhD , professor associado de neurologia na WashU Medicine, e Gemma Salvadó, PhD, então pesquisadora de pós-doutorado na Lund University, e o coautor sênior Oskar Hansson, MD, PhD, professor de neurologia na Lund University — mostraram que os níveis de MTBR-tau243 no líquido cefalorraquidiano se correlacionam intimamente com os emaranhados de tau no cérebro. No estudo atual, a equipe estendeu a análise ao sangue. Uma amostra de sangue é mais fácil de coletar do que o líquido cefalorraquidiano, que é obtido por punção lombar.
Os pesquisadores desenvolveram uma técnica para medir os níveis de MTBR-tau243 no sangue das pessoas e compararam com a quantidade de emaranhados de tau em seus cérebros, conforme medido por exames cerebrais. Eles pilotaram a abordagem em dados de duas coortes: voluntários do Charles F. e Joanne Knight Alzheimer Disease Research Center da WashU Medicine , que incluía 108 pessoas, e um subconjunto de 55 pessoas da coorte sueca BioFINDER-2. Para avaliar se a abordagem era generalizável, eles a validaram em um conjunto de dados independente consistindo nas 739 pessoas restantes na coorte BioFINDER-2.
As pessoas nas duas coortes representavam todos, exceto o extremo mais grave do espectro da doença de Alzheimer, desde o estágio pré-sintomático, quando os níveis de amiloide no cérebro estão elevados, mas as pessoas permanecem cognitivamente saudáveis, passando pela doença em estágio inicial com comprometimentos cognitivos leves, até a doença sintomática tardia, quando os pacientes apresentam demência completa. Para comparação, pessoas cognitivamente saudáveis com níveis normais de amiloide e pessoas com sintomas cognitivos devido a condições diferentes da doença de Alzheimer foram incluídas.
A análise dos pesquisadores mostrou que os níveis de MTBR-tau243 no sangue refletiam a quantidade de emaranhados de tau no cérebro com 92% de precisão. Os níveis de MTBR-tau243 no sangue eram normais em pessoas assintomáticas, independentemente do estado amiloide, o que significa que os níveis de MTBR-tau243 no sangue não mudam entre pessoas saudáveis e pessoas no estágio pré-sintomático da doença de Alzheimer com placas amiloides.
Entre pessoas com sintomas cognitivos devido à doença de Alzheimer, os níveis de MTBR-tau243 foram significativamente elevados para pessoas na fase de comprometimento cognitivo leve da doença de Alzheimer e muito mais altos — até 200 vezes — para aqueles na fase de demência. Essas diferenças se traduziram em uma separação clara de pessoas em estágio inicial e avançado da doença de Alzheimer. Ao mesmo tempo, os níveis de MTBR-tau243 eram normais em pessoas com sintomas cognitivos devido a doenças diferentes de Alzheimer, o que significa que o teste efetivamente distinguiu a demência de Alzheimer de outros tipos de demência.
A tecnologia subjacente ao teste de sangue para agregados de tau foi licenciada pela WashU para a C2N Diagnostics, uma startup da WashU que desenvolveu os testes de sangue para amiloide. Esses testes de amiloide incorporam medidas de outra forma de tau chamada p-tau217.
“Acredito que usaremos o p-tau217 baseado no sangue para determinar se um indivíduo tem Alzheimer, mas o MTBR-tau243 será um complemento altamente valioso tanto em ambientes clínicos quanto em ensaios de pesquisa”, disse Hansson. “Quando ambos os biomarcadores são positivos, a probabilidade de que o Alzheimer seja a causa subjacente dos sintomas cognitivos de uma pessoa aumenta significativamente, em comparação a quando apenas o p-tau217 é anormal. Essa distinção é crucial para selecionar o tratamento mais apropriado para cada paciente.”
Exames de sangue podem informar tratamento personalizado para Alzheimer
Duas terapias para Alzheimer foram aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) para retardar a progressão da doença, e ambas funcionam reduzindo os níveis de amiloide no cérebro. Horie disse que o número e a variedade de medicamentos disponíveis para Alzheimer podem em breve se expandir, já que vários medicamentos experimentais que têm como alvo tau ou outros aspectos da doença de Alzheimer estão em desenvolvimento. Com exames de sangue para diagnosticar e estadiar a doença, os médicos seriam capazes de adaptar os tratamentos ao estado particular da doença do paciente.
“Estamos prestes a entrar na era da medicina personalizada para a doença de Alzheimer”, disse Horie. “Para estágios iniciais com emaranhados de tau baixos, terapias anti-amiloides podem ser mais eficazes do que em estágios avançados. Mas após o início da demência com emaranhados de tau altos, a terapia anti-tau ou uma das muitas outras abordagens experimentais pode ser mais eficaz. Assim que tivermos um exame de sangue clinicamente disponível para estadiamento, além de tratamentos que funcionem em diferentes estágios da doença, os médicos poderão otimizar seus planos de tratamento para as necessidades específicas de cada paciente.”
